(Систематический обзор литературы и МЕТА-анализ примене- ния Инозин пранобекса) Елисеева М. Ю., Мынбаев О. А.

Представлены обобщенные результаты применения Инозина пранобекса (2369 случаев моно- и 3369 случаев комбинированного режимов) в сравнении с 71 наблюдением плацебо-контроля и 575 наблюдениями лечения традиционными методами из 15 источников литературы. Несмотря на разнообразие дизайнов, методологических подходов и контингента больных, с точки зрения доказательной медицины систематический обзор литературы и МЕТА-анализ в целом свидетельствует об обнадеживающем эффекте вспомогательной иммунотерапии Инозином пранобексом на фоне традиционных методов при ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ) патологиях слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации.

Ключевые слова: вирус папилломы человека, бородавки, остроконечные кондиломы, предрак шейки матки, дисплазия шейки матки, иммуномодуляторы, Инозин пранобекс, Изопринозин.

Актуальность проблемы

Папилломавирусная инфекция входит в число актуальных проблем совре менного здравоохранения из-за ее широкого распространения, высокого риска малигинизации ассоциированных с вирусом папилломы человека ВПЧ-патологий слизистых оболочек и кожи.

Установлено, что ВПЧ служит основным пусковым механизмом развития рака шейки матки (РШМ), доброкачественных и злокачественных опухолей наружных органов урогенитального тракта, а также прямой кишки.

Несмотря на массовые скрининговые программы для профилактики РШМ, ежегодно в мире выявляют более 500 тыс. случаев РШМ. При этом от данной патологии в год умирают до 290 тыс. женщин. Этот показатель занимает второе место среди причин женской смертности в ежегодных отчетах ВОЗ. Около 75% женщин с началом половой жизни инфицируются ВПЧ. Распространенность генитальной инфекции, вызываемой ВПЧ, в мире составляет около 440 млн человек.

В последние годы вопросы, связанные со скринингом и лечением предраковых патологий, ассоциированных с ВПЧ, профилактика РШМ путем применения ВПЧвакцины, активно дискутируются. С внедрением ВПЧ-вакцины появилась надежда на адекватную профилактику от ВПЧ-ассоциированных добро- и/или злокачественных заболеваний, а также РШМ.

В настоящее время отсутствуют медикаментозные средства, способные элиминировать ВПЧ из организма. Патогенетическим методом лечения считается вакцинотерапия. Механизм действия лечебной вакцины основан на взаимодействии с отдельными компонентами вирусной частицы (протеины Е6 и Е7). При этом блокируется жизненный цикл ВПЧ в эпителиальных клетках с последующей элиминацией пораженных клеток. Этот метод лечения ВПЧ рассматривают как обнадеживающий, однако пока продолжается разработка таких подобных вакцин. Лечение доброкачественных предраковых заболеваний шейки матки и наружных половых органов, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией, является одной из сложных задач для практического врача, поскольку имеется высокий риск развития РШМ и других зло качественных опухолей урогенитальных органов и прямой кишки. Более того, оно усложняется при наличии субклинической формы ВПЧ-инфекции, ее сочетании с дисплазией легкой степени или симптомами хронического воспалительного процесса.

Традиционные методы (ТМ) лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний включают крио-, электро- и лазерную хирургию, а также обработку очагов поражения цитотоксическими лекарственными препаратами, вызывающими цитолиз и некроз ткани или механическое удаление кондилом и бородавок.

Все лечебные процедуры направлены на удаление доброкачественных и предраковых новообразований, инициированных ВПЧ [1–7]. Основным недостатком традиционных лечебных мероприятий являются необходимость многократного повторения процедур, высокая частота рецидивов заболевания, вариабельность лечебного эффекта, осложнения и побочные эффекты, что снижает параметры качества жизни больных. Это объясняется отсутствием патогенетического механизма воздействия на ВПЧ-инфекцию. Следует также отметить, что в большинстве случаев происходит спонтанное выздоровление у иммунокомпетентных индивидов. Имеются также данные об агрессивном течении ВПЧ-инфекции или ее тяжелой клинической манифестации у лиц с нарушениями в иммунной системе. У здоровых индивидов ВПЧ-инфекция в большинстве случаев протекает в субклинической форме. Применение травматичных методов для лечения субклинической формы ВПЧ-инфекции считается нецелесообразным, поскольку трудно определить очаг инфекции. Более того, отсутствуют данные об эффективности лечения такой формы ВПЧ, как исходя из течения инфекции у носителей ВПЧ, так и с целью снижения частоты трансмиссии ВПЧ к их половым партнерам. Существует мнение о неэффективности преждевременного лечения, которое не влияет ни на частоту, ни на тяжесть манифестации ВПЧ-инфекции. Поэтому проводится поиск лекарственных средств, активирующих иммунную систему хозяина, для элиминации инфицированных ВПЧ клеток.

Для этой цели был использован ряд иммуномодулирующих средств как для местной аппликации, так и для системного применения. В 80-е годы прошлого столетия, так как активация клеточного звена иммунитета сопровождается регрессией и элиминацией кондилом, было предложено использование в качестве иммуностимулятора аналога натуральных пуринов – Инозин пранобекса (ИП).

С этого времени ИП начали применять в качестве вспомогательной иммунотерапии при различных вирусных инфекциях, включая ВПЧ-ассоциированные поражения слизистых оболочек и кожи.

Повышенный интерес врачей к применению такого натурального иммуностимулятора, по-видимому, связан с тем, что ИП как метаболит пуринов полностью выводится через почки и не обладает плейотропными свойствами. Это отличает его от синтетических или рекомбинантных цитокинов.

В последние годы в нашей стране практические врачи начали применять ИП при различных заболеваниях, включая генитальный герпес, цитомегаловирусную, папилломавирусную инфекции, и при других патологиях, таких как хламидиоз и уреаплазмоз.

Об этом свидетельствуют результаты многоцентрового общероссийского исследования в рамках программы «Астра» по сбору статистической информации о заболеваемости папилломавирусной и другими рецидивирующими вирусными инфекциями и применении Изопринозина (ИП) при заболеваниях, ассоциированных с ВПЧ.

В этой работе участвовали 205 практикующих врачей-гинекологов и дерматовенерологов из 26 городов России [8, 9].

Другой аспект проблемы связан с присутствием на отечественном лекарственном рынке разнообразных иммуномодуляторов, порою сомнительного происхождения, с неустановленными с помощью научных методов свойствами и при отсутствии источников литературы, свидетельствующих об их клиноческой эффективности и надежности. Несмотря на огромный информационный поток, практическим врачам трудно найти необходимый источник информации для формирования собственного мнения относительно эффективности того или иного лекарственного препарата. В русскоязычной медицинской литературе только начинается появляться информация по Кохрановскому стилю в виде систематических обзоров и МЕТА-анализов. Однако доступ к большинству источников ограничен. Исходя из этого целью данного систематического обзора литературы и МЕТА-анализа явилось обобщение и сравнительная оценка результатов применения ИП при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации с точки зрения доказательной медицины.

Методы исследования

Методы поиска

Информационный поиск источников, опубликованных с 1979 по 2009 г., проведен с использованием ключевых слов – Инозин пранобекс, Изопринозин, Инозиплекс, Иммуновир, Метизопринол и ВПЧ – в электронных англо- и русскоязычных базах данных, включая www.medline, www.pubmed.com, www.google.ru, http://elibrary.ru.

Критерии отбора источников

Специфические критерии систематического обзора были использованы для того, чтобы выявить подходящие по качеству работы, посвященные применению ИП при ВПЧ-ассоциированных поражениях слизистой оболочки и кожи. При этом мы включили заболевания как в урогенитальных, так и в перианальных областях тела. Критериями отбора являлись: а) наличие ВПЧ-инфекции; б) применение вышеуказанных аналогов ИП.

Режим приема препарата и наличие или отсутствие контрольной группы не учитывали. Следовательно, в данный обзор были включены практически все доступные источники, в которых оценивали эффективность лечения ВПЧ-ассоциированных поражений слизистой оболочки и кожи урогенитальной и перианальной локализации с применением лекарственных аналогов ИП в режимах моно- и комбинированной терапии с плацебо-контролем и без такового или ТМ (крио-, электро-, лазерная хирургия и локальная химическая деструкция).

Дизайн обзора

На начальном этапе были доступны 56 ссылок, имеющих сочетание ключевых слов, использованных нами в поиске литературы. На следующем этапе произведена сортировка обзоров и малоинформативных публикаций. Далее резюме 29 ссылок были подвергнуты первичному реферативному анализу. В последующем 12 источников были также исключены из-за недоступности статей, 5 источников – из-за неполного соответствия и еще 1 источник – из-за двойной публикации аналогичных данных [10–24]. Кроме того, 4 дополнительных источника литературы были выбраны для составления массива данных лечения ТМ с помощью крио- и лазерной деструкции кондилом половых органов [25–28]. В итоге 15 источников литературы были использованы для систематического обзора литературы и МЕТА-анализа (табл. 1) со статистической обработкой обобщенных данных [9, 25–38].

Материалы и предметы МЕТА-анализа и систематического анализа

В данный проект были включены 6384 больных с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями слизистой оболочки и кожи урогенитального тракта и перианальной области из 15 источников литературы. При этом 2369 больным назначали ИП в моно- и 3369 больным – в комбинированном режиме. Плацеболечение назначено 71 больному, а ТМ – 575 пациентам. Среди больных были 5973 женщины и 411 мужчин. При этом независимо от режима назначения ИП был использован у 5973 женщин и 346 мужчин, ТМ применены у 371 женщины и 204 мужчин, плацебоконтроль – у 54 женщин и 17 мужчин.

Предметами анализа являлись: 1) эффективность (частота улучшения клиниколабораторных параметров, выздоровление) или, наоборот, безуспешность лечения с использованием ИП в монорежиме или на фоне традиционных методов лечения; 2) отсутствие эффекта и частота рецидивов; 3) характер и частота побочных эффектов; 4) дизайн работы и качество описания результатов.

Достоинства и недостатки источников литературы

В целом по дизайну и качеству описания результатов большинство источников ближе подходят к категории «В» Кохрановского методологического критерия для научных исследований. В то же время следует отметить наличие источников, в которых отсутствуют рандомизация, плацебо-контроль или группы сравнения, скудность описания дизайна и результатов исследования, которые низко котируются по Кохрановским критериям. Однако мы включили подобные источники в данный обзор, поскольку в русскоязычных журналах публикуются работы с такими изъянами. Более того, результаты и выводы использованных нами источников уже цитировались в популярных отечественных руководствах и учебных материалах [39].

Гетерогенность или неоднородность данных в обзоре обусловлена разнообразием дизайна использованных источников работ. Например, эффективность лечения обозначалась как «полное выздоровление» при элиминации всех кондилом, или «неполное выздоровление» при элиминации более 50% кондилом [35, 36], или регистрировалась как «общее выздоровление» – в остальных работах. В 10 работах были детально описаны методы оценки эффективности. Сроки оценки эффективности лечения варьировали от 4 нед. до более 12 мес. Недостатками некоторых источников является скудность описания протокола исследования, особенно отсутствие частоты неявки больных на этапе оценки эффективности лечения, излишество побочной информации, что затрудняет восприятие материала, касающегося применения ИП. Имели место двойная публикация аналогичных результатов с заменой имени цитируемого автора, а также описание результатов научного труда в качестве отчета учреждения. Следует также отметить, что наглядность результатов проанализированных нами источников не всегда соответствовала имеющимся данным. Поэтому для наглядной демонстрации эффективности применения ИП при систематическом анализе индивидуальных источников проведена статистическая обработка данных с построением рисунков, которые повысили восприятие результатов этих источников. С учетом указанных недостатков, которые в какой-то степени снижают достоверность результатов этих работ, анализ проводили поэтапно. Это позволило в какой-то степени снизить влияние негативных факторов в отдельных работах на значимость общего позитивного или негативного эффекта.

Настоящий систематический обзор литературы и МЕТА-анализ были выполнены в 5 этапов. На первом этапе проведен систематический анализ результатов индивидуальных источников. На втором этапе обобщены 14 источников [25–38], в которых сравнивали эффективность ИП в зависимости от режима его применения. На третьем этапе проанализированы в сравнительном аспекте данные русскоязычных и иностранных источников, с целью изучения влияния различных дизайнов работ на их результаты. На четвертом этапе проведен сравнительный анализ результатов применения Изопринозина (ИП) в программе Астра с аналогичными данными 14 источников литературы [9, 25–38]. На пятом этапе проанализированы спектр и частота побочных эффектов применения лекарственных аналогов ИП. Данные литературы о различных подходах при выборе тактики лечения в зависимости от различных факторов и место вспомогательной иммунотерапии при ВПЧ-ассоциированных поражениях слизистой оболочки и кожи урогенитальной и перианальной локализации обобщены в разделе «Дискуссия».

Методы статистической обработки

Статистическую обработку цифрового выражения количественных и качественных данных проводили, если в анализируемом источнике оказалось менее 1000 больных, с помощью программ Graph Pad Prism 4 и GraphPad InStat, а если более 1000 больных – с помощью MS Excel. При этом 0 считали отсутствие эффекта, а 1 – наличие эффекта. Цифровые данные представлены в виде абсолютных (n), относительных (%) величин, и их среднего значения (m) со стандартным (среднеквадратическим) отклонением (SD), стандартной ошибкой средней величины (SEM) или нижним и верхним 95% доверительными интервалами (ДИ). Значение р получено с помощью тестов (One-way ANOVA Bartlett's test for equal variances, Turkey-Kramer/ Dunnett’s Multiple Comparison tests, Two-way ANOVA Bonferroni post tests, paired/ unpaired T tests, Unparametric tests).

Результаты исследования

I. Систематический анализ индивидуальных источников

Анализ способов применения ИП при ВПЧ-ассоциированных поражениях слизистой оболочки и кожи урогенитальной и перианальной локализации показал, что ИП назначали по 3 г в день или из расчета 50 мг на 1 кг массы тела, ежедневно в течение 5–84 дней (12 нед). При этом ИП использовали как самостоятельное лечение в монорежиме или как вспомогательную терапию на фоне основного лечения с помощью традиционных методов (комби) при деструкции ВПЧ-ассоциированных патологий (субклинические формы ВПЧ, остроконечные кондиломы, дисплазии шейки матки – CIN I, II, III, вплоть до РШМ in situ), а также при рецидивах патологии шейки матки после первичных лечебных мероприятий (табл. 2).

Анализ эффективности лечения в индивидуальных источниках свидетельствует, что назначение ИП в качестве вспомогательной иммунотерапии сопровождалось существенным повышением эффективности в большинстве проанализированных работ (табл. 3). Несмотря на разнообразие манифестации ВПЧ-ассоциированной патологии [от ее субклинических форм до тяжелых форм дисплазии (CIN III) и РШМ in situ, а также рецидивов патологии шейки матки], отмечен позитивный лечебный эффект с исчезновением ВПЧ при повторных анализах лабораторных исследований (полимеразная цепная реакция – ПЦР, ДНК-типирование).

В программе Астра [9] эффективность лечения субклинических форм ВПЧ-инфекции оценивали по исчезновению койлоцитов, и в этой подгруппе некоторые больные выпали в процессе оценки результатов исследования. В предыдущих сериях исследования Прилепская В. Н. и Роговская С. И. [34], зафиксировав эффективность ИП в комбинированном режиме 87,5%, ТМ – 65,5% и ИП в монорежиме – 72,4%, отмечают «очищение от ВПЧ» в 65,5, 46,9 и 65,5% случаев соответственно в участках дисплазии шейки матки (LSIL). Эффективность иммунотерапии в плане полного исчезновения пораженных участков с аналогичной формой дисплазии (CIN I и CIN II) шейки матки, по данным Потапова В. А. и соавт. [33], составила 88,6% (39/44). При 6-месячном мониторинге рецидив наступил только в 1 (2,6%) случае, однако авторы не уточнили субгруппу, в которой у больного наступил рецидив (см. табл. 3).

Кедрова А. Г. и соавт. [31] при дисплазиях различной степени (CIN I–II–III) и РШМ in situ и их рецидивах 45 пациенткам при назначении (Изопринозин) ИП по 3 г в течение 10 дней на фоне основного метода лечения патологии шейки матки в 77,8% наблюдений обнаружили исчезновения вирионов ВПЧ после первого курса лечения с ИП в образцах материалов, взятых из пораженных участков шейки матки, а повторные курсы САИ повышали эффективность такого подхода.

Подводя итоги кольпоскопического скрининга 640 женщин, Забелев А. В. и соавт. [30] делились опытом применения иммуномодулирующих препаратов, включая Изопринозин. Так, 3 курса монотерапии с ИП (Изопринозин) по 3 г в день в течение 5 дней с интервалом в 1 мес назначали 12 пациенткам с очагами дисплазии шейки матки различной степени без деструкции очагов поражения. Повторное лечение через 6 мес проводили по мере необходимости. Эффективность лечения контролировали с помощью повторной кольпоскопии и цитологического скрининга, проводимые через каждые 6 мес. По утверждению авторов, по истечении года ни у одной из пациенток не было отмечено прогрессирования патологического процесса.

Более того, у 3 (25,0%) из 12 женщин, получавших ИП, отмечен регресс и исчезновение атипичного эпителия. По аналогичной схеме ИП был назначен 62 пациенткам после деструкции патологического очага дисплазии шейки матки. При этом у 42 пациенток отмечено сочетание ВПЧ и герпетической инфекции. По данным авторов, к моменту публикации работы рецидив патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, выявлен только у 1 (1,6%) из 62 пациенток.

Анализ результатов Долгушиной В. Ф. и соавт. [29] свидетельствует о том, что частота восстановления нормального эпителиального покрова влагалищной части шейки матки на 4-й неделе после криовоздействия с дополнительным применением ИП оказалась существенно высокой по сравнению с аналогичным показателем базисной терапии – ТМ (p<0,05). В дальнейшем кривая динамики заживления в группе с применением ИП прогрессивно возрастала, достигая полной эпителизации в 72% случаев на 8-й неделе и в 95% наблюдений на 12-й неделе, что в какой-то степени превосходило аналогичные показатели в базисной группе – 65,2 и 82,6% случаев соответственно (рис. 1).

По данным Линаск Л. И. и Григорьевой Е. Е. [32], полная элиминация ВПЧ после иммунотерапии в монорежиме (Изопринозин) составила 41/43 (95,3%) и после комбинированной терапии – 30/31 (96,8%), что подтверждено данными клиниколабораторного исследования. Следует отметить, что при контрольном обследовании цервикальных мазков на онкоцитологию во всех случаях результаты соответствовали классу I по Папаниколау у пациенток после вспомогательной иммунотерапии с ИП. В то время как у 13,1% пациенток после ТМ мазки соответствовали классу II по Папаниколау.

Для объективной визуализации степени улучшения результатов исследования J.Davidson-Parker и соавт. [35] проведена статистическая обработка данных, которая показала, что «превосходное улучшение» отмечено как 2 балла, улучшение – как 1, а отсутствие эффекта и первоначальное состояние – как 0. Графическое изображение степени улучшения в зависимости от метода лечения генитальных кондилом, полученное таким образом, представлено на рис. 2. Результаты исследования S.Georgala и соавт. [36] свидетельствуют о высокой эффективности применения ИП для лечения агрессивных форм генитальных кондилом, в плане как наличия полного и частичного лечебного эффекта (p<0,01), так и снижения размеров пораженного участка шейки матки (p=0,0069) на промежуточной точке отсчета результатов на 12-й неделе от начала лечения (табл. 4). При этом степень снижения размеров пораженных участков шейки матки сократилась на 52,9% после применения ИП, а после плацебо-контроля – только на 13,9% (рис. 3).

Углубленный анализ результатов исследования K.Mohanty и C.Scott [37] показал, что эффективность ИП оказалась удовлетворительной при длительной манифестации генитальных кондилом, в среднем 39,2±4,4 нед. В то же время применение ТМ оказалось более успешным при менее длительной манифестации генитальных кондилом, в среднем 12,6±2,4 нед (табл. 5). По результатам исследования K.Mohanty и C.Scott [37] сделано заключение о том, что, хотя эффективность применения самого ИП не отличалась от таковой при ПМ, дополнение традиционной терапии существенно повысило эффективность лечения с 41 до 94%. Причем применение ИП было успешным при длительно персистирующих генитальных кондиломах.

По данным S.Tay [38], спустя 2 мес в 63,5% (14/22) случаев отмечено улучшение морфологической картины после лечения ИП, в то время как в плацебо-контроле — только в 16,7% (4/24) наблюдений (p=0,005). Кроме того, отмечено некоторое снижение тяжести зуда вульвы в 59,1% (13/22) случаев после лечения ИП по сравнению с 37,5% (9/24) наблюдений после плацебоконтроля (p=0,435). При этом значительное снижение тяжести зуда вульвы обнаружено в 66,7% (12/18) случаев у пациенток с улучшением морфологической картины, что значительно превосходит аналогичный показатель 35,7% (10/28) наблюдений у пациенток без улучшения морфологической картины заболевания (рис. 4). Аналогичные результаты были получены во время повторного контроля спустя 4 мес. после инициирования лечения.

Дополнительные источники, использованные в группе ТМ, характеризуются применением СО2-лазера O.Aynaud и соавт. [25], СО2-лазера и криотерапии M. Yliskoski и соавт. [28], гольмиевого (holmium) лазера C.-J.Yang и соавт. [27] и жидкого азота с помощью аппликаторов с хлопковыми наконечниками A. Rasi и соавт. [26]. При этом из обширных данных C.-J. Yang и соавт. [27] были использованы только результаты 132 пациенток с патологией шейки матки после однократной обработки гольмиевым лазером. Обе сравнительные группы M. Yliskoski и соавт. [28] с применением как СО2-лазера, так и криотерапии были включены в группу с ТМ. Следует также отметить, что в качестве рутинного метода K.Mohanty и C.Scott [37] применяли 25% раствор подофиллина или криотерапию, что сравнивалось с показателем применения ИП как в моно-, так и в комбинированном режиме.

В русскоязычных источниках в качестве ТМ применяли различные методы деструкции, однако детали аппликации не описаны. Согласно нашему анализу обобщенная эффективность ТМ составила 59,1% с 95% ДИ (57,0–61,0), что представлено на рис. 5. Этот показатель согласуется с аналогичным показателем литературы – 54,2% (46,0–62,4), который был вычислен из обобщенных данных по применению хирургических и химических методов деструкции ткани [4, 7].

II. Систематический анализ обобщенных данных источников литературы

В соответствии с дизайном исследования выделены следующие сравнительные группы в проанализированных нами источниках (рис. 5): плацебоконтроль (Плацебо), ТМ, назначение ИП в монорежиме (ИП моно) или на фоне ТМ лечения (ИП комби). При этом ИП был использован в обоих режимах в 5 источниках, только в комбинированном режиме в 3 работах и в монорежиме еще в 3 источниках. Так, из 11 источников с применением ИП плацебо-контроль проведен в 3 работах, ТМ использован в качестве сравнения также в 3 источниках. Следует отметить, что ИП назначали 5973 женщинам и 346 мужчинам. Это связано с тем, что в большинстве случаев исследования были выполнены в гинекологических клиниках.

Данные рис. 5 свидетельствуют о том, что степень эффективности плацебоконтроля составляет 27,9% с нижними и верхними 95% ДИ от 16,3 до 39,4, а ТМ лечения – 59,1% (57,0–61,0). Эффективность ИП в большинстве работ оценена в зависимости от режима его применения. При этом в 63,5% случаев с 95% ДИ (57,0– 70,0) отмечено клинико-лабораторное улучшение после применения ИП в монорежиме, что заметно контрастирует с высокими результатами комбинированного применения ИП – 90,7% (86,9–94,5).

Степень отсутствия эффекта отражает зеркальную противоположность показателей клинического улучшения с аналогичными вариациями между сравниваемыми группами (см. рис. 5).

Данный показатель выражает 0, т. е. отсутствие эффекта и/или наступление рецидивов кондилом в «очищенных» участках, а не появление новых кондилом на соседних участках. Объединение таких параметров явилось результатом того, что в большинстве источников эти параметры отдельно не рассматривались, регистрировались как рецидив и только в нескольких источниках представлялись как отдельные параметры.

Показатели эффективности/отсутствия эффекта плацебо-контроля существенно отличались от показателей как ТМ и применения ИП в монорежиме (p<0,01), так и комбинированного режима применения ИП (p0,05). Применение ИП в комбинированном режиме сопровождалось высоким показателем эффективности, что существенно превосходит аналогичные результаты как ТМ, так и использования ИП в монорежиме (p<0,01).

III. Систематический МЕТА-анализ данных в зависимости от дизайна исследования

Исходя из того, что дизайн русскоязычных авторов отличается от протоколов исследования зарубежных исследователей, нами выполнен сравнительный анализ результатов применения ИП в зависимости от происхождения источников литературы (рис. 6).

Анализ данных свидетельствует о значительном клиническом улучшении после комбинированного применения ИП на фоне ТМ (ИП комби) по сравнению с аналогичными показателями ТМ лечения (p<0,01). При этом зарегистрирована значительно высо кая эффективность применения ИП в монорежиме в иностранных источниках (ИП моно Ин) по сравнению с аналогичными данными отечественных авторов (ИП моно Ру), p<0,01. В остальном результаты как ТМ, так и комбинирован-ного применения ИП с традиционными методами (ИП комби) русскоязычных и иностранных источников оказались почти идентичными. Несмотря на разнообразие дизайна источников, оно не имело существенного влияния на результаты данного МЕТА-анализа, что подтверждается идентичными показателями русскоязычных и иностранных авторов в группах с ТМ и ИП комби.

IV. Сравнительный МЕТА-анализ результатов программы Астра и данных литературы

Результаты программы Астра отличаются также высокой эффективностью, соответствующей аналогичным данным комбинированного применения ИП. Так, общая эффективность применения Изопринозина (ИП), по данным программы Астра, составила 89,5% с нижними и верхними 95% ДИ от 89,3 до 89,7 (рис. 7). Клиническое улучшение после применения Изопринозина (ИП) у больных с различными формами манифестации ВПЧ-инфекции согласно данным программы Астра [9] оказалось сопоставимым (p>0,05) с аналогичным показателем комбинированного применения Инозина пранобекса (ИП комби) других авторов [29– 35, 37]. В то же время эффективность применения ИП в программе Астра оказалась существенно выше аналогичных результатов применения ТМ и ИП в монорежиме (p<0,01).

V. Сравнительный МЕТА-анализ побочных эффектов

При анализе побочных эффектов применения ИП выявлено, что в 2 источниках побочные эффекты не были отмечены [34, 37], других 3 вообще не упомянули об этом параметре [29, 30, 33]. Наконец, в 6 источниках авторы детально описали симптомы побочных эффектов [9, 31, 32, 35, 36, 38]. Данные свидетельствуют о появлении некоторых жалоб, касающихся раздражения органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кожных симптомов в виде сыпи и сухости, недомогания, а также повышения концентрации трансаминаз печени и мочевой кислоты (табл. 6). В большинстве случаев эти симптомы были незначительными, проходили самостоятельно и лечение не отменяли.

Дискуссия

Выбор метода лечения при ВПЧ-ассоциированных патологиях слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации зависит от ряда факторов, включая морфологию, размеры, количество и локализацию кондилом, возраста больных и наличия беременности. В этом процессе немаловажную роль также играют собственный опыт врача и метод лечения, который он предпочитает. Основной целью терапии является элиминация кондилом, которые вызывают симптомы, сопряженные с физическим и психологическим дискомфортом. Тяжесть клинической манифестации ВПЧ-ассоциированных патологий слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации широко варьирует, что требует тщательного выбора использования того или иного метода в каждом конкретном случае.

Доказательства, касающееся исключительного преимущества какого-либо определенного метода над остальными в плане полной эрадикации кондилом отсутствуют. Лечебное средство должно выбираться индивидуально, исходя из того принципа, что лечебное воздействие не должно сопровождаться осложнениями, вызывающими более тяжелые страдания по сравнению с основной болезнью. При этом следует также учитывать выбор пациенток, исходя из стоимости и комфортности того или иного метода лечения для конкретного больного.

Однако в большинстве случаев врачи выбирают тактику лечения согласно рекомендациям различных экспертов, сообществ и организаций. Следует отметить все еще недостаточное количество научных работ, основанных на принципах доказательной медицины, свидетельствующих об эффективности какого-либо метода в отношении элиминации ВПЧ и регрессии ВПЧ-ассоциированных поражений. В этой связи пациентки должны быть в достаточном объеме информированы об отсутствии в настоящее время патогенетически обоснованного метода лечения ВПЧ [1–7].

Согласно данным литературы практически на всех этапах развития ВПЧ-ассоциированной патологии тактика лечения основана на выборе врача и пациентки (рис. 8).

Для выбора тактики ведения необходимо уточнить количество, размеры и точную локализацию кондилом. Лечение гигантских или множественных кондилом состоит из первичной хирургической эксцизии или удаления кондилом. В случае если консервативное лечение гигантской или множественной кондиломы оказалось успешным с элиминацией более 50% объема кондиломы, считается предпочтительным продолжение консервативной терапии этим же препаратом до окончания полного курса. Если уменьшение составляет менее 50% объема, то рекомендуется аблация или эксцизия кондилом. Считается, что химическая деструкция тканей является более эффективной во влажных, мягких и некератинизированных бородавках и кондиломах, а физическая деструкция – в кератинизированных папилломах [2–7].

В зависимости от локализации кондилом хирургическое лечение кондилом шейки матки рекомендуется после предварительной кольпоскопической оценки и исключения тяжелой формы дисплазии (CIN III) и РШМ in situ. Для деструкции кондилом влагалища и прямой кишки рекомендуют применять криохирургию или трихлоруксусную кислоту, уретральных кондилом – криотерапию или подофиллин. Однако подофиллин не рекомендуется для кондилом, локализованных на внутренних поверхностях урогенитальной и перианальной локализации.

Ситуация, когда отсутствует наружный рост кондилом, но манифестация ВПЧинфекции может быть установлена с помощью ацетоуксусной пробы, кольпоскопии, биопсии и других инструментальных методов, считается субклинической формой, а при положительных результатах лабораторных анализов (ПЦР и ДНКтипирование, серология и др.) – латентной формой.

По поводу тактики ведения таких больных имеются много различных противоположных мнений. Так, по рекомендациям центров контроля болезней (CDC), не следует применять ацетоуксусную пробу, кольпоскопию и другие методы для скрининга субклинической формы ВПЧ в общей популяции или у больных с уже установленным диагнозом ВПЧ-инфекции [2]. Долгосрочный скрининг и мониторинг являются основой тактики ведения таких пациенток. При этом рекомендуется проведение разъяснительной беседы с такими больными о важности и необходимости скрининга путем периодического взятия цитологических мазков из цервикального канала шейки матки.

Существуют данные о синергизме комбинированного применения различных методов в повышении эффективности результатов лечения при ВПЧ-ассоциированных патологиях слизистых оболочек и кожи [40–43].

Результаты данного МЕТА-анализа также подтверждают эффективность комбинации хирургической деструкции генитальных кондилом с назначением ИП в качестве вспомогательной иммуномодулирующей терапии [9,29–35, 37]. ИП является длительно используемым в медицинской практике иммуностимулятором, который считается эффективным при различных вирусных инфекциях. ИП, по своей природе являясь производным пуринов и жизненно важным компонентом клеточного ядра, не обладает выраженным токсическим эффектом даже при назначении в больших дозах. Обычно природные аналоги ИП поступают в организм из разнообразных пищевых продуктов. Поэтому при правильном назначении ИП с учетом его противопоказаний в качестве иммуностимулятора частота побочных эффектов минимальна. Об этом свидетельствуют данные более 35-летнего использования ИП в медицинской практике во всем мире. Назначение средней курсовой дозы ИП 6 таблеток в течение 10 дней превысило многомиллионный рубеж (18??106) еще в преддверии нынешнего столетия. В предыдущих обзорах нами были проанализированы результаты применения ИП при различных вирусных, инфекционных и неинфекционных заболеваниях, изложены особенности применения ИП у такого контингента больных, как «трудные» или проблемные пациенты [44–46].

В настоящем систематическом обзоре продемонстрирована высокая эффективность комбинированного способа применения ИП при ВПЧ-ассоциированных патологиях слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации [9,29–35, 37]. Разнообразие дизайна источников не имело существенного влияния на результаты данного систематического анализа. Так, выводы, полученные в результате МЕТА-анализа обобщенных данных 14 работ (см. рис. 5), подтверждались аналогичными выводами сравнительного анализа результатов русскоязычных и иностранных авторов (см. рис. 6), а также сравнением обобщенных результатов 14 источников с аналогичными данными, полученными при реализации программы Астра (см. рис. 7).

Известно, что ВПЧ имеет специальные механизмы (рис. 9), подавляющие как клеточный, так и гуморальный иммунитет, в частности интерфероновое звено иммунной системы [45].

Обоснованием назначения вспомогательной иммуностимулирующей терапии можно считать данные об успешности лечения генитальных кондилом в зависимости от потенциальной способности клеточного звена иммунной системы элиминировать ВПЧ [47–49]. В свою очередь ИП обладает многосторонними взаимоотношениями с иммунной системой, активируя ее клеточное звено, и, с одной стороны, усиливает секрецию интерферонов и ряда других цитокинов, с другой – подавляет продукцию других провоспалительных цитокинов. Это приводит к наступлению равновесия клеточного и гуморального звена иммунной системы, что сопровождается восстановлением адекватной противовирусной защиты организма.

Результаты применения ИП в качестве системной иммуномодулирующей монотерапии при ВПЧ-ассоциированных патологиях слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации были неоднозначными. При этом результаты одних авторов свидетельствуют об удовлетворительном лечебном эффекте монотерапии ИП [32–34, 36, 38], а данные других авторов – о низком результате [30, 37]. Такая вариабельность лечебного эффекта ИП, по-видимому, связана с широким диапазоном режима его применения. Так, за 1 курс ИП назначали от 5 дней до 12 нед. При этом краткосрочные, 5-дневные курсы лечения повторяли от 3 до 6 раз. На наш взгляд, представляет интерес «флюктирующий» режим назначения ИП, рекомендуемый группой ученых из Канады [50], при синдроме хронической усталости. Мы имеем опыт лечения небольшого контингента больных с генитальными кондиломами, оролабиальным и генитальным герпесом, а также рецидивирующей угревой болезнью (акне вульгарис). Курс лечения состоит в приеме ИП по 3–4 г в день в 2 приема с промежутком 2–3 ч в утреннее время суток в течение 5 дней. Затем, после 2-дневного перерыва, пациентки принимали ИП по 1–2 г в день по аналогичной схеме. Дозу корректировали индивидуально в зависимости от показаний и массы тела пациенток. Результаты вполне обнадеживающие и заключаются в исчезновении генитальных кондилом и акне вульгарис, а при рецидивирующем герпесе – в ускорении сроков заживления герпетической язвы без применения противогерпетических таблеток, только обработкой кремом Зовиракс на фоне приема ИП. Более того, отмечено удлинение периода ремиссии герпетической инфекции. Причем после приема ИП по указанному режиму приступы рецидивов оролабиального герпеса проходили без образования язв после применения крема Зовиракс. Данный лечебный эффект сохраняется в течение 6 мес, пациентка находится под наблюдением.

Настоящий систематический обзор включает МЕТА-анализ 2369 случаев применения ИП в моно- и 3369 – в комбинированном режиме, которые сравнивались с показателями 71 наблюдения плацебо-контроля и 575 – ТМ из 15 источников литературы. Несмотря на разнообразие дизайна, методологические подходы и контингента больных, с точки зрения доказательной медицины систематический обзор литературы и МЕТА-анализ в целом свидетельствует о наличии обнадеживающего эффекта вспомогательной иммунотерапии ИП на фоне традиционных методов при ВПЧ-ассоциированных патологиях слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации. Из этого следует, что для элиминации как ВПЧ, так и зараженных ВПЧ клеток, гуморальным и клеточным компонентам иммунной системы на фоне вспомогательной иммунотерапии необходим пусковой механизм, которым является хирургическая деструкция, фокусирующая, повидимому, разносторонние механизмы иммунного ответа в очаг ВПЧ-инфекции. Исходя из этой ситуации, целесообразно дальнейшее изучение эффективности этого способа применения ИП в зависимости от тяжести клинической манифестации ВПЧ-ассоциированной патологии слизистых оболочек и кожи.

Заключение

Обнадеживающие результаты комбинированного применения ИП в проанализированных нами источниках литературы позволяют сделать вывод о целесообразности проведения вспомогательной иммунотерапии на фоне традиционных методов лечения ВПЧ-ассоциированных патологий слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации.